Peter Parker lever ensam och ägnar sig helt åt att beskydda ett New York som inte längre känner till honom, efter att ha raderat sig ur minnet hos dem han älskar. Men när kraven ökar växer pressen, vilket utlöser en oväntad fysisk förändring som hotar hans existens. Samtidigt stiger en våg av brottslighet som leder till ett av de farligaste hot han någonsin har ställts inför.

Mabel är en 19-årig djurälskare som använder ny teknik som förflyttar hennes medvetande till en robotbäver för att kunna utforska djurvärldens mysterier.

Efter att Acme-produkterna svikt honom en gång för mycket i hans jakt på Hjulben, bestämmer sig Gråben för att anlita en advokat för att stämma Acme Corporation.