Peter Parker lever ensam och ägnar sig helt åt att beskydda ett New York som inte längre känner till honom, efter att ha raderat sig ur minnet hos dem han älskar. Men när kraven ökar växer pressen, vilket utlöser en oväntad fysisk förändring som hotar hans existens. Samtidigt stiger en våg av brottslighet som leder till ett av de farligaste hot han någonsin har ställts inför.

Cole Reed bevittnar mordet på sin miljardär till chef och blir själv anklagad för dådet. Fast besluten att hämnas går han ombord på ett fraktfartyg, bara för att avslöja en internationell konspiration.